Сюжет рассказывает о тактической группе 141 — антитеррористическом подразделении, в составе которого находятся Соуп Мактавиш, Капитан Прайс, Гоуст, Гас и новый мексиканский оперативник — Алехандро Варгас. Игроку предстоит посетить множество мест в разных точках мира, прежде чем раскрыть террористический заговор. Всё начинается с ликвидации лидера группировки «Аль-Катала», чей приёмник объединяется с мексиканским наркокартелем, чтобы отомстить за лидера и запустить ракеты в сторону Соединённых Штатов.